Eigene Skizze: Sie soll verdeutlichen, dass die Virusevolution bedingt, dass die Impfstoffe immer wieder angepasst werden müssen. Das bedeutet aber auch, dass man sich nicht auf seinen 2-3 Impfungen von 2021, einer weiteren Impfung 2022 (wahrscheinlich bivalent) bzw. auf der Immunität durch eine Infektion 2022 ausruhen darf, sondern immer die neueste angepasste Impfung in Anspruch nehmen sollte, um gegen die Erkrankung am besten geschützt zu sein und zugleich das LongCOVID-Risiko größtmöglich zu reduzieren. Es gibt keine fixe Obergrenze, ab der man genug geimpft wurde – so wie es jährliche Auffrischungen bei Influenza braucht.

Es gibt gegenwärtig drei parallel verwendete Nomenklaturen für die verschiedenen Virusvarianten von SARS-CoV2.

  • GISAID-Nomenklatur: Global Initiative on Sharing all Influenza Data, seit 2008 – Untervarianten werden in Kladen (geschlossene Abstammungsgemeinschaft) zusammengefasst, nach dem Einbuchstabencode mit der relevantesten Aminosäurenveränderung, z.B. Alpha als GRY (D614G, G204R und N501Y)
  • Nextstrain: seit 2015 Echtzeitdaten, ebenfalls Kladen
  • Pango-Nomenklatur: seit 2020, Darstellung als phylogenetischer Baum, feinerer Maßstab als Nextstrain und GISAID.
  • seit 31. Mai 2021 durch WHO: Buchstaben des griechischen Alphabets für VOI/VOC

Funktion der Pango-Nomenklatur:

Jede Linie hat eine numerische Bezeichnung, die mit A oder B beginnt. Jedes Mal, wenn sie einen Nachfolger bekommen, erhalten sie denselben Buchstaben mit einer neuen Zahl am Ende. Wenn B.1 weitere Nachfahren bekam, waren es B.1.1, B.1.2, etc… Damit die Zahlenreihen nicht zu ausschweifend wurden, zog man einen Deckel bei 3 Zahlen. Sobald eine Linie eine vierte Zahl bekam, wurden sie zum nächstverfügbaren Buchstaben im Alphabet konvertiert:

B.1.1.7 (Alpha), B.1.1.28.1 (Pi), B.1.617.2 (Delta), B.1.1.672.1 (AY.1.), bei einer Rekombination beginnt die Variante mit X.

Varianten unter Beobachtung, von Interesse und zur Beunruhigung

Seit dem 27. Oktober 2022 hat sich die WHO-Definition für eine Variant of Concern (VOC) geändert. Sie wird nurmehr vergeben, wenn es mehr schwere Verläufe, eine Überlastung der Gesundheitssysteme durch steigende Fallzahlen oder eine deutliche Abnahme der Impfwirksamkeit gegen schwere Verläufe gibt.

Seit dem 4. Oktober 2023 lautet die Arbeitsdefinition der WHO folgendermaßen:

  • Variant under Monitoring (VUM): frühe Zeichen für einen Wachstumsvorteil gegenüber anderen zirkulierenden Varianten, ungewöhnlich viele Mutationen, und Community Transmission in mindestens zwei Ländern innerhalb einer 2-4 wöchigen Periode
  • Variant of Interest (VOI): genetische Veränderung, die Übertragbarkeit, Immun Escape und therapeutische Intervention beeinflussen und einen nachgewiesenen Wachstumsvorteil in mindestens einer WHO-Region (Afrika, Amerika, Südostasien, Europa, östliche Mittelmeerregion, Westpazifik) aufweisen
  • Variant of Concern (VOC): wie VOI, zusätzlich mindestens eine weitere Änderung, wie schwerere Verläufe, erhebliche Überlastung der Gesundheitssysteme, dadurch Gegenmaßnahmen der Öffentlichen Gesundheit erforderlich, oder deutliche Abnahme der Impfwirksamkeit verfügbarer Impfstoffe gegen schwere Verläufe

Expliziter Handlungsbedarf für WHO-Mitgliedsstaaten hinsichtlich Wiedereinführung von Schutzmaßnahmen besteht bei keiner der drei Einstufungen. Wir kennen diese Vorgehensweise von Staaten, die schrittweise trotz hoher Krankheitslast alle Maßnahmen seit Anfang 2022 beendet haben. Es nennt sich „Torpfosten verschieben“ und ist eine klassische Desinformationsmethode. Die Messlatte wird stetig nach oben verschoben, um keine Maßnahmen mehr verhängen zu müssen. Zudem werden neue Buchstaben nurmehr für eine VOC vergeben. Viele Regierungen argumentieren mit dem „milden Omicron“ um keine Maßnahmen mehr verhängen zu müssen.

Bisher mussten die Impfstoffe zwei Mal aufgrund von „Omicron-Varianten“ aktualisiert werden (BA.5 und XBB.1.5), wir hatten mehrere separate Omicron-Subvarianten-Wellen, aber dennoch nach 2 Jahren und 2000 verschiedenen Omicron-Varianten keine neue Bezeichnung. Zwischen Mai und November 2021 wurden 13 Griechische Buchstaben vergeben, viele Varianten waren einander sehr ähnlich. Manche Omicron-Varianten unterscheiden sich untereinander viel stärker (mehr zur Kritik an der WHO-Nomenklatur hier).

Echtzeit-Tracking:

Mythos „virologische Sackgasse“

Evolution von ALPHA-Coronaviren (links, wie Influenza A), BETA-Coronaviren (Mitte, wie Influenza B) und Influenza H3N2 (rechts, Driftvariante)

Entgegen früherer Aussagen etwa von Virologe Drosten (Die Zeit, 23.11.22) sieht es nicht nach einer „virologischen Sackgasse“ aus. SARS-CoV2 ist nicht saisonal geworden und verhält sich weiterhin wie eine Driftvariante, was eine zeitnahe passende Impfstoffentwicklung erschwert (mehr zum evolutionären Druck bei SARS-CoV2 in diesem Beitrag von Adam Kucharski, 16.08.23)

Omicron war ein „shift“-Ereignis, das der vorherrschenden Immunität entkam und neuen antigenischen Raum ausbeutete, ähnlich verhält es sich imho mit JN.1.

Mehr Infektionen führen zu mehr Virusvarianten, die durch Immun Escape und ACE2-Bindung für weitere Infektionswellen sorgen. Wir spielen Russisch Roulette damit, eine weitere Variante wie Delta zu kreieren (Credits Abbildung: T. Ryan Gregory, Evolutionsbiologie)

Mehr Infektionen sorgen über verschiedene Prozesse für mehr Virusvarianten, insbesondere chronische Infektionen in immungeschwächten Patienten, die Monate oder sogar Jahre dauern können (Harari et al. 2022, Golonzales-Reiche et al. 2023, Ghafari et al. 2024). Entgegen der Aussagen von manchen Medizinern oder Experten entwickelt sich das Virus dabei nicht zu einer milderen Form (Lustig et al. 2022 preprint). Als potentieller Wirt für Virusentwicklung können u.a. durch das HI-Virus geschwächte Personen dienen (Cele et al. 2022, Riddell et al. 2022 – preprints), was einmal mehr betont, wie wichtig weltweite Impfgerechtigkeit wäre, aber auch spezifische Virusmutationen, die durch das antivirale Medikament Molnupiravir getriggert wurden (Sanderson et al. 2023).

In Dänemark wurden im Herbst 2020 über 15 Millionen Nerze gekeult, weil man befürchtete, dass eine mutierte Coronavirusvariante zurück auf den Menschen springen könnte. Glücklicherweise war die mutierte Variante nicht übertragbarer beim Menschen (Zhou et al. 2022).

Eine Hypothese von JP Weiland (Infektionskrankheitsmodellierer):

Varianten können sich durchsetzen, wenn sie entweder infektiöser sind als vorherige Varianten oder das Immunsystem besser umgehen können. Beide Eigenschaften machen sie ansteckender (kontagiöser). Obwohl XBB.1.5 einen Wachstumsvorteil aufwies, erzeugte es weltweit gesehen keine große Welle. XBB.1.5 war infektiöser durch bessere ACE2-Rezeptorbindung, aber hatte keinen größeren Immun Escape. Dadurch eröffnete sich kein neuer Pool an empfänglichen Personen, sondern der bestehende Pool wurde einfach schneller ausgeräumt.

Die meisten Varianten, die bisher dominant wurden, weisen erhöhten Immun Escape auf und führen damit zu einem größeren empfänglichen Pool und daher zu mehr Infektionen. Der „Trick“ von JN.1 war die Immun-Escape-Mutation L455S, daher könnte es mehr Auswirkungen haben als XBB.1.5.

Relative und absolute Häufigkeit

Relative Häufigkeit ist der Anteil an allen Sequenzen zu einem bestimmten Zeitpunkt mit einer bestimmten Variante. Mit Jahresbeginn 2024 waren 70% aller sequenzierten Samples JN.1. Die absolute Häufigkeit ist die tatsächliche Zahl an Infektionen mit einer bestimmten Variante. Diese Zahl ist unklar, weil nicht jedes Sample sequenziert wird, weil viele Fälle nicht gemeldet werden. Wir kennen den Nenner nicht. Abwasserdaten umgehen dieses Problem teilweise, weil es keine Rolle spielt, ob Leute testen. Wir kennen dadurch die absolute Virusmenge, die ausgeschieden wird, und wie sie sich zusammensetzt.

Delta wurde komplett durch BA.1 ersetzt. Obwohl BA.2 ab März in den USA relativ dominant wurde, kann nicht die Rede davon sein, dass BA.1 komplett ersetzt wurde. Bei BA.2.86 nahmen selbst die Anteile der Nicht-BA.2.86-Sequenzen (v.a. HV.1.) während der JN.1.-Welle noch zu.

Das bedeutet, dass man die Zunahme von z.b. Hospitalisierungen nicht zwingend einer bestimmten Variante zuordnen kann.

Overshoot

Bis zur BA.2-Welle wurden Peak und Abfall der Welle in Österreich maßgeblich durch Schutzmaßnahmen sowie im Fall der Alphawelle Durchimpfungen beeinflusst.

Die BA.5-Sommerwelle lief ungebremst durch, ebenso die hohe Frühwinterwelle mit JN.1 Ende 2023.

Abwasserentwicklung in Wien und Gesamtösterreich seit Herbst 2021

Verantwortlich für den steilen Abfall nach dem Peak der JN.1-Welle war ein sogenannter Overshoot. Die Weihnachtsferien und die beginnende Influenzawelle können ebenfalls beigetragen haben, waren aber nicht hauptverantwortlich.

Der Peak ist dort, wo effektive Reproduktionszahl ca. 1 geworden ist, also der Herdenimmunitätssschwellenwert (HIT). R_eff ergibt sich aus der Reproduktionszahl vor Immunität und der Immunität der Bevölkerung:

R_eff = R0* (1-S), wobei S der Anteil der empfänglichen Personen ist.

Alle, die sich nach dem Overshoot anstecken, sind über HIT hinausgeschossen. Das drückt R_eff dann aber weiter, weil S deutlich sinkt.

Übersicht über prominentere Varianten:

  1. Wildtyp (A und B)
  2. D614G-Variante (seit Februar 2020, höhere Infektiösität)
  3. Alpha (B.1.1.7, N501Y), infektiöser als die D614G-Variante
  4. Beta (B.1.351, N501Y, E484K), mehr Immun Escape
  5. Gamma (P.1, N501Y, E484K, K417T), infektiöser, vermehrt Reinfektionen (Yépez et al. (2022)
  6. Delta (B.1.1.617.2, P681R, L452R, T478K), infektiöser als Alpha
  7. Omicron (B.1.1.529, 66 Mutationen, von Beginn an BA.1 und BA.2), viel mehr Immun Escape
  8. BA.1, weniger pathogen als Delta, geringere Viruskonzentration im Stuhl (Baldovin et al. 2023)
  9. BA.2 (ohne Löschung 69/70), pathogener als BA.1
  10. BA.4/BA.5, vermutlich Rekombination
  11. XBB.1.5 (Rekombinante, F486P)
  12. EG.5.1 (F456L, Q52H), VOI
  13. HV.1 (S:F456L+L452R)
  14. Pirola (BA.2.86, über 30 Mutationen, P681R), keine Rekombinante, vmtl. im Sommer 2022 entstanden durch chronische Infektion, VOI seit 22.11.23
  15. JN.1 (L455S, separate VOI seit 18.12.23, signifikanter Immun Escape, besser übertragbar, keine leichteren Verläufe)
  16. JN.1.23 (+K444R+Y453F), signifikant höhere ACE2-Bindung und höherer Escape

Spezielle Varianten sind in Österreich immer wieder beobachtet worden, vor allem in den Skigebiets-Bundesländern Vorarlberg, Nordtirol und Salzburg, haben sich aber nicht im restlichen Land durchgesetzt.

Varianten, die es nicht über bestimmte Bundesländer hinausgeschafft haben, Quelle: Molekukarbiologe Ulrich Elling

Beeinflussungen der Höhe von Infektionswellen durch nichtpharmazeutische Maßnahmen:

Vergleich der Infektionswellen 2020-2022 in Österreich und in den USA, Quelle: Our World in Data

Die Delta-Welle im Spätherbst 2021 wurde durch den vierten Lockdown in Österreich abgeflacht, dann kamen noch die Weihnachtsferien. Das hat die BA.1-Welle deutlich gebremst. In den USA war die Delta-Welle deutlich geringer, dafür gab es nur eine BA.1-Welle. Diesen Doppelgipfel von BA.1 und BA.2 als langgestreckte Welle gab es imho nur in Mitteleuropa. Die Alpha-Welle wiederum wurde durch die Impfkampagne im Frühjahr 2021 deutlich abgeflacht und bremste den Anstieg der Delta-Welle. In einer weitgehend maßnahmenfreien Phase wie ab dem Sommer 2022 sieht man wesentlich kürzere Abstände zwischen den Wellen.

Maßgeblich zur Ausbreitung neuer Virusvarianten trägt der internationale Flugverkehr bei:

„We have never in the history of our species encountered a situation anything like this one, with a coronavirus that is infecting *billions* of hosts, year-round, repeatedly up to several times per year, and being transported all over the world through mass global travel.“

T. Ryan Gregory, 27.12.23

Evolution von SARS-CoV2 vom natürlichen Ursprung bis JN.1

Linie A (links oben) und B (rechts unten) waren am Anfang – Abbildung von Mikrobiologe Alex Crits-Christoph (August 2022)

Zusammenfassung eines dreiteiligen Twitterthreads von Marc Johnson, ergänzt durch Fachliteratur und andere Quellen.

Als das Virus am Seafood Market in Wuhan entdeckt wurde (Worobey et al. 2022, Pekar et al. 2022), gab es zwei Genotypen: A und B, die sich nur durch 2 Nucleotid-Änderungen unterschieden haben: 8782 in ORF1ab und 28144 in ORF8, aber beide Abstammungslinien (in weiterer Folge: Linie) zirkulierten weltweit. Beide waren von Beginn an in Wuhan präsent, was stark dafürspricht, dass der Markt der Ursprung des Virus war. Bei einem Superspreaderereignis würde man keine zwei separaten Linien erwarten. Es handelt sich wahrscheinlich um 2 Übersprünge von Tieren auf den Menschen am Huanan Markt. A ist 2 Mutationen näher an bekannten Fledermausviren, aber B scheint früher begonnen zu haben – eine statistische Analyse schätzte die Wahrscheinlichkeit auf 96%, dass B zuerst da war (Pipes et al. 2021).

A und B bekamen Nachfahren, wovon B.1 mit der Schlüsselmutation D614G die Führung übernahm, die das Virus infektiöser machte (Korber et al. 2020). Bis Mitte 2020 dominierten die B.1 und B.1.1.-Linien und viele dachten, dass die Pandemie bald vorbei sein würde. Denn man erwartete bei einem Virus wie SARS-CoV2 nur sehr wenige Replikationsfehler. Bis dahin gab es noch keine Hinweise auf erhöhte Übertragbarkeit durch wiederkehrende Mutationen (Dorp et al. 2020). B.1 bekam drei weitere Mutationen im N-Gen (die 203K/204R erzeugten), daraus wurde B.1.1. Bis auf Delta (R203M) entstanden alle Linien aus B.1.1.

Wir erhielten mit mit Alpha, Beta und Gamma verschiedene Linien, die sich deutlich schneller verbreiteten und alle dieselbe Spike-Mutation N501Y aufwiesen, obwohl sie aus unterschiedlichen Teilen der Welt stammten. Warum geschah das erst nach einem rund einem Jahr Pandemie? Am wahrscheinlichsten stammten alle drei von chronischen Infektionen in immungeschwächten Personen ab. Mit monatelanger Infektion wird ein Virus buchstäblich „in die Schule geschickt“, es hat dabei genügend Zeit, verschiedene Änderungen von Kombinationen zu testen, was es nicht kann, während es „arbeitet“ (zirkuliert). In den meisten Fällen passiert nichts und es bleibt bei dem einen Patienten. Alpha, Beta und Gamma hatten neben N501Y auch andere Mutationen (z.b. bei der FCS) und waren alles B.1/B.1.1-Nachfahren (mit D614G). Offenbar entstanden in der Zeit, als B.1/B.1.1 übernahmen ein paar chronische Infektionen und einige Monate später begannen alle drei Varianten erneut zu zirkulieren.

Bis zum Frühling 2021 waren die ersten VOC großteils durchgerauscht und es schien so, als könnte mit Pandemie – mithilfe der Impfkampagnen – bald vorbei sein. Wir dürfen aber nicht überrascht sein, dass dies nicht geschah. Zahlreiche Experten aus aller Welt haben davor gewarnt, zu zögerlich und ohne zusätzliche Maßnahmen in Infektionswellen hineinzuimpfen, z.B. dieser anonyme angepasste Virologe (Paul Bieniasz, 02.01.21) oder Saray Toy in diesem Meinungsartikel für die WSJ (02/2021). Dabei hätte eine schnelle Durchimpfung bei gleichzeitigen Kontaktbeschränkungen die Ausbreitung von Varianten deutlich verlangsamt (Lobinska et al. 2022). Auch die Beschränkung der Impfstoffentwicklung auf die RBD des Spike-Proteins begünstigte die Entwicklung von Fluchtmutationen (Van Egeren et al. 2021). Der Erfolg einer „Vaccine-only“-Strategie wurde bereits im Sommer 2021 als fragwürdig angesehen (Stoddard et al. 2021).

Doch dann betrat mit Delta eine neue VOC die Bühne, nicht besonders immunflüchtig, aber schnell. Es hatte die am stärksten vorhergesagte FCS aller Varianten bis dato, und änderte 681P zu 681R (Liu et al. 2021). Delta war ansteckender und verursachte mehr schwere Verläufe. Delta wurde dominant wie keine andere Variante davor. Viele Experten glaubten, dass alle künftige Linien von Delta abstammen mussten. Hypothese: Aus Delta gab es zwar viele Nachfahren, die die Pango-Bezeichnung AY* bekamen, aber keine davon war viel fitter als die anderen, daher erhielten wir zwar AY.134, aber keine neue Delta-Welle.

Molekularbiologe Elling warnte damals in der Wienerzeitung davor, dass uns im Winter „die Varianten um die Ohren fliegen würden.“

Im November 2021 wendete sich das Blatt erneut mit einer neuen VOC, die in Südafrika zirkulierte und eine Menge Fluchtmutationen aufwies. Zu diesem Zeitpunkt (Anfang 2022) war die Immunität gegen SARS-CoV2 relativ einheitlich – wir waren alle mit dem ungefähr gleichen Virus infiziert oder dagegen geimpft. Das machte es für Omicron etwas einfacher, sich so erfolgreich zu verbreiten (Tan et al. 2022).

Von Beginn an gab es zwei Omicron-Linien (BA.1 und BA.2), beide waren sehr verschiedenen, aber hatten klar einen gemeinsamen Vorfahren – möglicherweise stammten beide von derselben chronischen Infektion. BA.1 fegte als erstes über den Globus, verschwand aber nach sechs Monaten wieder und erzeugte keine nennenswerten Nachfahren. BA.1 war ein virologisches Zufallsereignis. Das Britische Beratungsgremium NERVTAG warnte davor, dass die nächste Variante wahrscheinlich ähnlich schwere Verläufe verursachen würde wie vorhergehende Varianten.

The loss of virulence as viruses evolve is a common misconception“ (NERVTAG, 10.02.22)

BA.2 war ausdauernder, verursachte aber anfangs aber weniger Infektionen. Dafür erzeugte es die potenteren Nachfahren mit BA.2.12.1, BA.2.75, CH und schließlich BA.2.86/JN.1

Nach BA.2 kamen BA.4 und BA.5, die sehr eng verwandt waren, deren Ursprung aber bis heute ungeklärt ist – wahrscheinlich handelte sich um Rekombinanten. In der Omicron-Ära entstand eine regelrechte „Variantensuppe“ mit konvergenten Änderungen. Verschiedene Varianten sammelten dieselben Mutationen, um der Rest-Immunität von Patienten zu entkommen.

Bis Jahresende 2022 stammten die zirkulierenden Linien meistens von BA.4 oder BA.5, aber ein paar BA.2-Nachfahren blieben ebenfalls präsent. Schließlich entstand aus zwei verschiedenen BA.2-Linien die recht fitte Rekombinante XBB.

XBB konnte sich anfangs nicht gegen die BA.4/BA.5-Dominanz durchsetzen, bis es die Schlüsselmutation S:486P erlangte. Viele XBB-Nachfahren mit dieser Mutation zirkulierten Ende 2023 noch (XBB.1.5, XBB.1.9, XBB.1.16).

Im Sommer 2023 kam die nächste unerwartete Wendung: BA.2.86 erschien erstmals in Israel, offenbar ein Jahr davor entstanden, als BA.2 noch zirkulierte. Innerhalb einer Woche tauchte die exakt gleiche Linie auf drei verschiedenen Kontinenten auf. Das war beunruhigend. Sie wies 66 neuartige Mutationen auf, war aber nicht viel immunflüchtiger als EG.5 oder HK.3. Es zeigte sich, dass Klasse-1-Antikörper BA.2.85 weiterhin gut neutralisieren konnten, gegen die EG.5 und HK.3 aufgrund der Mutationen F456L und L455F Resistenz aufwiesen. JN.1 erlangte die Mutation L455S und das war der Gamechanger.

Ich kann beide Aussagen nicht teilen – der „glückliche Umstand“ ignoriert, dass selbst die WHO am 30.12.23 zugab, dass es in einigen Ländern eine Zunahme von 35% an Hospitalisierungen im letzten Monat gab. Zudem wird hier das Risiko von LongCOVID ignoriert, welches man je nach Schweregrad als schweren postakuten Verlauf bezeichnen kann.

Hinsichtlich wachsender Immunität gegen schwere Verläufe muss man nur gewöhnliche Coronaviren oder Influenza zitieren, die für ältere Menschen, die bereits viele dieser Viruserkrankungen durchgemacht haben, immer noch tödlich enden kann. Mit wachsender Zahl an Reinfektionen wird zudem das Immunsystem weiter geschwächt, hinzu kommen möglicherweise Organschäden, die schwere Verläufe wahrscheinlicher machen.

Entwicklung der variantenspezifischen Pathogenität

Evolution neuer Varianten – Chronologie