(in Überarbeitung)

Ausbildung der verschiedenen Antikörper nach einer Infektion, Quelle: Institut für medizinische Diagnostik Berlin, Stand Mai 2020!

Immunität ist mehrdeutig:

  • Bevölkerungsimmunität („breite Immunität“) : Verringerung von schweren Verläufen und Todesfällen auf Bevölkerungsebene, kann aber für individuelle Personen weiterhin schwer verlaufen oder Langzeitfolgen nach sich ziehen
  • Sterile Immunität: Schutz vor Ansteckung gibt es nach einer Impfung höchstens für wenige Wochen bis wenige Monate, nach einer überstandenen Infektionen für wenige bis mehrere Monate, aber selten länger als ein Jahr
  • Herdenimmunität: Eine immune Mehrheit schützt eine Minderheit, die noch nicht geimpft werden kann (z.B. Säuglinge), nicht darf (Autoimmunerkrankungen) oder keine ausreichende Antikörperantwort entwickelt (Immunsuppression) – bei SARS-CoV2 ebenso wenig erreichbar wie bei Influenza, solange neue Virusvarianten ständig der etablierten Immunantwort entkommen.

Wie funktioniert das Immunsystem?

Die angeborene Immunabwehr reagiert schnell und unspezifisch auf Erreger, während die adapative Immunabwehr langfristig T- und B-Zellen stimuliert. Hat die angeborene Immunabwehr Eindringlinge erkannt, reagiert sie mit der Absonderung von Zytokinen und Interferone. Zytokine können jedoch auch außer Kontrolle geraten (cytokine storm) und die Lungenzellen durch Entzündungen und Fibrinbildung beschädigen. Mehr zu den Grundlagen in einem Video von Immunologin Akiko Iwasaki (Covid-19 Immunology for Non-Immunologists, 2020)

Lymphozyten sind ein Typ der weißen Blutzellen (Leukozyten) im Immunsystem der meisten Wirbeltiere. Die drei Haupttypen von Lymphozyten sind T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killerzellen. B-Zellen machen Antikörper, die dem Körper dabei helfen, Infektionen zu bekämpfen. T-Zellen attackieren fremde Zellen, Krebszellen und mit dem Virus infizierte Zellen. Natürliche Killerzellen enthalten Substanzen, die Tumorzellen oder infizierte Zellen töten.

Die Immunabwehr besteht aus der zellulären und humoralen Immunabwehr:

  • zellulär: T-Zellen bzw. T-Gedächtniszellen können jahrelang Schutz vor schwerer Krankheit bieten
  • humoral: B-Zellen, v.a. IgG-Antikörper, erkennen und neutralisieren das Virus und schützen unsere Lungen somit präventiv vor dem Befall. Ihre Lebensdauer ist deutlich kürzer (wenige Wochen bis Monate). Nach der Impfung ist die IgG-Konzentration sehr hoch, ca. 1000-10000x höher als vor der Impfung (De Gruyter 2021)

Aus historischer Sicht interessant: Edward Jenner gilt als Begründer der Immunologie, 1796 entwickelte er einen Impfstoff gegen Kuhpocken (Vaccinia), doch wusste er nicht, warum es funktionierte. Emil von Behring und Shibasaburo Kitasano fanden „antitoxische Eigenschaften“ im Serum gegen Diptherie und Tetanus. Sie schlugen vor, dass Serum (humus) für Immunität verantwortlich sei. Doch was war im Serum? 1930 entdeckte Elvin Kabat Gamma-Globulin, populär als Antikörper (IgG). Humerale (Serum) Immunität gab uns den Schutz, er funktioniert über Immunoglobuline oder Antikörper. oder auch nicht?

1883 zeigte Ellie Metchnikoff, dass Zellen für Immunität verantwortlich sind. Phagozytische Zellen sind während der Entzündung aktiver. Die Hypothese blieb kontrovers und humorale Theorie setzte sich durch. Doch 1940 zeigte Merrill Chase anhand von Tuberkulose infizierten Tieren, dass Immunität über weiße Blutzellen vermittelt wird. Natürlich braucht man Zellen, um Proteine zu erzeugen. Metchnikoffs Zellen kennen wir heute als Makrophagen – Antikörper, die in der Tat sehr wichtig sind, um uns vor Infektion und Erkrankung zu schützen. Sie werden aus weißen Blutzellen namens B-Zellen gemacht. Keiner der Wissenschaftler lag damals falsch. Sie arbeiteten mit dem vorhandenen Wissen und machten deutliche Fortschritte. Der Kampf zwischen humoraler und zellulärer Immunität geht weiter. Nur „Antitoxine“ oder Antikörper schützen, sie werden aus B-Zellen gemacht, die die Hilfe von T-Zellen benötigen. T-Zellen schützen uns auch direkt gegen Erkrankung. (Marc Veldhoen, Immunologe, 12.05.24, Bluesky)

  • sekretorisch: IgA-Antikörper verhindern eine lokale Infektion der Schleimhäute im Nasen/Rachenraum durch Schleimhaut-Immunität. In den Muskel injizierte Impfstoffe wirken vor allem im unteren Atemwegstrakt, für effektive Schleimhautimmunität bräuchte man in die Nase injizierte Impfstoffe. Nach schwerem Verlauf verschwindet der Schleimhaut-Schutz nach etwa 9 Monaten, eine nachfolgende Impfung erhöht den Schutz nicht (Liew et al. 2022).

Erhöhte IgM-Antikörper-Werte weisen auf eine momentane Infektion hin, nach einer Impfung sind ebenfalls kurzzeitig erhöht.

Nach durchgemachten Infektionen “vergisst” das Immunsystem zunehmend das SARS-CoV2-Spike Protein und erinnert sich vermehrt an andere SARS-CoV2-Proteine. Bei einer Reinfektion werden B-Gedächtniszellen aktiviert und bilden vorwiegend nicht neutralisierende Antikörper aus (die nicht an die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike binden und nicht die Bindung zwischen Virus und Zelle verhindern). Auch nach einer Infektion sollte man unbedingt impfen, nur so werden B-Gedächtniszellen gegen das Spike-Protein erzeugt.

Immunsystem und Stress

Human function curve von P. Nixon, im Stress überwiegt der „fight/flight-modus“, im katabolischen Zustand gibt es keine ausreichende Regeneration mehr, Killerzellen werden ungenügend nachgebildet.

„Stress alleine reicht nicht aus, um Infektionen zu begünstigen (wie bei einem Immundefekt), es braucht immer den infektiösen Erreger. Dabei kommt es auf die Art des Erregers, die Viruslast und die körperliche Verfassung an. Stress kann diese verändern. Menschen sind nach größeren Stressereignissen häufiger symptomatisch krank als ohne, aber auch im Hinblick auf Diabetes, Bluthochdruck, etc. spielt es eine Rolle, ebenso schlechter Schlaf. Nach großem Stress ist das Risiko, überhaupt zu erkranken erhöht, so wie bei chronisch schlechtem Schlaf, weil es dadurch zu chronischen subakuten entzündlichen Prozessen kommt. Aber nicht im pathophysiologischen Sinn wie bei SARS-CoV2. Mehrfache Infektionen geschehen immer durch neue Varianten und ausreichend hohe Viruslast – dann nützt auch das beste Immunsystem nichts. “ (Prof. Kathryn Hoffmann, Studien dazu im Infotalk)

EBV kann durch Stress reaktiviert werden (Stowe et al. 2000).

Eine grundsätzliche schlechtere Immunantwort ist auch ohne Virusinfekt denkbar, z.B. bei Staublunge, Mukoviscidose, hohe reaktive oxygen species/Ozonbelastung, zu hohes UV, Mangelernährung. Traumata/Stress geht auf den Cortisolspiegel, niedrige Cortisolwerte in den Nebennieren begünstigen z.B. LongCOVID.

Bei gehäuft auftretendem „Burnout“ im Umfeld mit chronisch geschwächtem Immunsystem sollte man immer auch an LongCOVID, ggf. mit PEM denken.

Warum kann ein Pathogen unserem Immunsystem so schwer entkommen?

Viele Detektoren erkennen konservierte Teile des Pathogens. T/B-Zellen erkennen nahezu spezifisch jedes Pathogen. Und dabei gibt es noch individuelle Unterschiede.

Es gibt zwei Hauptsysteme, die potentielle Antigene dem breiten T-Zellen-Repertoire vorstellen: Das MHC- oder das HLA-System. Das ist Voraussetzung, da Antikörper lösliche Antigene erkennen können, T-Zellen jedoch nicht. Sie bekommen sie durch eine gerüstartige Struktur präsentiert: die MHC-Moleküle.

MHC-I präsentiert Peptide, die in unseren Zellen gemacht werden, meistens von unseren eigenen Proteinen, doch im Fall einer Infektion von Virusproteinen. Diese werden auch an der Zelloberfläche präsentiert, wo sie durch CD8-T-Zellen erkannt werden. Alle unsere Zellen können das.

MHC-II präsentiert Peptide, die von manchen unserer Zellen absorbiert werden. Sie kommen von außen, meistens von uns selbst, aber auch von Pilzen und Bakterien. Sie können von CD4-T-Zellen an der Oberfläche erkannt werden. Nur manche Zellen können das. Diese MHC-Molekühle akzeptieren nicht jedes Peptid. Sie müssen eine bestimmte Länge (8-15 Aminosäuren) aufweisen und sehr gut in den Spalt des Gerüsts passen. Das wird durch sogenannte Ankerplätze erreicht, die manche Peptide perfekt in den Spalt fixieren. Darin liegt die Komplexität:

Wir besitzen mehrere MHC-I (6) und MHC-II (12) Gene, jeweils die Hälfte von den Elternteilen. MHC sind polygenetisch (mehrere Gene für MHC I/II). Sie besitzen verschiedene Spalten und Anker, binden verschiedene Peptide. Sie sind auch polymorph, mit sehr vielen verschiedenen Genversionen für die MHC-Gene in der Bevölkerung, sodass wir verschiedene Teile des Proteins aufsammeln und den T-Zellen zeigen. Deshalb können wir eine breite Spannweite an fremden Peptiden den T-Zellen vorzeigen. Deshalb kann ein Pathogen nicht alle von uns schlagen, die individuelle Immunerkennung ist meistens nicht zu umgehen.

Wie immer gibt es einen unbeabsichtigten Effekt ohne evolutionären Druck. Unsere MHC- und T-Zellen-Rezeptoren müssen sich sehr gut kennen und gemeinsam üben, sonst funktioniert das Zusammenspiel nicht. Deshalb sind Organspenden, selbst mit weißen Blutzellspenden, so komplex und nur möglich, wenn die MHC-Moleküle zusammenpassen. Sonst folgt eine Abstoßung.

(von Marc Veldhoen, Immunologe)

Wie langlebig ist die Immunität?

Infektion:

Die ersten Ergebnisse waren zuversichtlich. Alle Infizierten machen Antikörper und CD4+T-Zellen, 70% machten messbare CD8+T-Zellen (Grifoni et al. 2020). Obwohl der Anteil neutralisierender Antikörper gering war, wurden bei allen Studienteilnehmern Gedächtnis-B-Zellen gefunden (Robbiani et al. 2020). Die vorhandenen neutralisierenden Antikörper waren in der Lage, das Virus für mindestens drei Monate zu neutralisieren (Rodda et al. 2020, Wajnberg et al. 2020).

Bereits im Oktober 2021 erkannte man in England, dass die bevölkerungsweite Immunität durch Antikörperbildung nicht beständig war. Noch bis zur Delta-Welle ist man davon ausgegangen, dass die Immunantwort bis zu 15 Monate beständig war, aber gegen Alpha, Beta und Gamma sind bereits 8fach geringere neutralisierende Titer gemessen worden (Marcotte et al. 2022).

Serum neutralisierende Antikörper (nAbs) durch Infektion erklären nur zu einem geringen Teil den entwickelten Immunschutz , der größte Teil kommt vermutlich durch T-Zellen-Antwort, sowohl im Serum als auch in der nasalen Schleimhaut, zustande (Sun et al. 2024). Innerhalb von sechs Tagen werden spezifische CD4+ und CD8+ T-Zellen gebildet, die die Viruslast in den oberen Atemwegen reduzieren, unabhängig davon, wie viele neutralisierende Antikörper gebildet werden (Ramirez et al. 2024).

Heute spielt die Immunität nach (mehrfachen) Infektionen vor allem noch eine Rolle bei Kindern, die großteils nie geimpft werden, sowie bei ungeimpften Erwachsenen, die eine Impfung ablehnen oder durch Desinformation davon abgehalten wurden. In sehr sehr wenigen Fällen raten Ärzte wegen bekannter Unverträglichkeit gegen Bestandteile der Impfung ab. Die große Mehrheit der Bevölkerung hat sich aber auf Grundlage der Impfung schon mehrfach infiziert.

Kleinkinder entwickeln eine geringere CD4+-T-Zellen-Immunität als ältere Kinder und Erwachsene, was häufige Reinfektionen erklären kann (Manfroi et al. 2024), aber beständige gewebsspezifische Immunität im oberen Atemwegstrakt gegen Covid19 (Xu et al. 2022), und in der Regel mildere Akutverläufe als bei Erwachsenen, da die anfängliche adaptive Interferonantwort stärker ausfällt. (Yoshida et al. 2021).

Im Knochenmark sind SARS-CoV2 spezifische Plasmazellen nicht dauerhaft etabliert nach mRNA-Impfung (Nguyen et al. 2024 – deutsche Zusammenfassung im Interview mit Emanuel Wyler), auch eine Durchbruchsinfektion erzeugt sehr wenige Plasmazellen gegen SARS-CoV2, damit fehlen IgG-Antikörper langfristig gesehen.

Impfung plus Infektion

Den Begriff „Hybrid“-Immunität gab es vor der Pandemie nicht. Die „Hybrid“-Immunität ist nicht erstrebenswert, weil jede Infektion ein langfristiges Gesundheitsrisiko darstellt ( Lancet Editorial 2022), aber einmal etabliert verbreitert sie die Immunantwort auch gegen neue Varianten.

Die Studienergebnisse zur Hybrid-Immunität sind recht mannigfaltig:

  • Durchbruchsinfektionen bringen wenig Schutz vor erneuter Infektion (Koutsakos et al. 2022, Reynolds et al. 2022, Yao et al. 2022),
  • es gibt variantenspezifische Unterschiede (Malato et al. 2023, Bobrovitz et al. 2023, Chen et al. 2023).
  • Nach Barateau et al. (2023) erzeugen Impfung und Infektion bessere Immunität als Infektion oder Impfung alleine,
  • bei Gao et al. (2023) ersetzt eine Infektion nach Impfung eine erneute Auffrischimpfung nicht.
  • Impfung oder Infektion alleine neutralisieren neue Varianten deutlich schlechter (Bekliz et al. 2024 preprint – als nur geimpft, nie infiziert galten jene mit zwei bzw. drei Impfdosen (Wildtyp), spätere Impfungen wurden nicht berücksichtigt)
  • Hybrid-Immunität hat nur begrenzten Einfluss auf künftige Wellen mit Immun-Escape-Varianten (Le et al. 2024).
  • Selbst niedrige Impfraten verringern aber langfristig das Infektionsrisiko von Geimpften, die sich vorwiegend bei Ungeimpften infizieren (Fisman et al. 2024).
  • Nasale Antikörper schwinden 9 Monate nach schweren Verläufen und können auch nicht durch nachfolgende Impfung erneut angehoben werden (Liew et al. 2023)

Widersprüchliche neuere Erkenntnisse dazu, ob multiple mRNA-Impfungen den Schleimhautschutz verbessern:

Declercq et al., Repeated COVID-19 mRNA-based vaccination contributes to SARS-CoV-2 neutralizing antibody responses in the mucosa (23.10.24)

vs.

Lasrado et al., SARS-CoV-2 XBB.1.5 mRNA booster vaccination elicits limited mucosal immunity (23.10.24)

Unterschiede können mit Anzahl der Impfungen oder Durchbruchsinfektionen, der Zeit seit der letzten Infektion und verschiedener Methodik zu tun haben.

„Leaky Immunity“

Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass man nach einer Impfung, einer Infektion oder beidem gegen Ansteckung geschützt ist, wenn die Virusexposition niedrig bis moderat ist – und zwar sowohl bei Delta als auch bei Omicron. Wenn die Virusexposition hingegen hoch war, hatte keine der genannten Gruppen genügend Immunität gegen eine Ansteckung ( Lind et al. (2023). Wer also für genügend Frischluftzufuhr, durch Lüften und/oder Luftreiniger sorgt, erhöht seine Chancen, sich nicht anzustecken.

Nach der mRNA-Impfung sinken die Antikörpertiter erst deutlich, dann kommt eine Stabilisierungsphase – das ist wie aus dem Lehrbuch der Immunologie, Plasmablasten machen die Titerspitze nach der Impfung, zerfallen aber rasch. Die Antikörper überdauern länger, weil IgG eine Halbwertszeit von etwa 4 Wochen hat. In der Stabilisierungsphase werden die Körper von langlebigen Plasmazellen gemacht, die ins Knochenmark wandern. Dort überdauern sie möglicherweise lebenslang.

Nach den beiden ersten Impfungen plus Infektion waren die Titer allgemein höher, doch schien die (dritte) Boosterdosis als Gleichmacher zu wirken. Langlebige Immunantworten garantieren keinen langlebigen Schutz vor symptomatischer Infektion. Vor Omicron gab es keine Durchbruchsinfektion nach Impfung und Infektion, nur bei Geimpften. Mit Omicron gab es sie bei beiden Gruppen, wenngleich die Geimpften und Infizierten etwas besser geschützt sind.

Durchbruchsinfektionen wirken bei Geimpften ohne vorherige Infektion wie eine Boosterdosis. Bei Geimpften mit Infektion erzeugen sie jedoch keine starken Serumantikörpertiter, wahrscheinlich, weil es weniger Virusreplikation und Antigenexposition gab. (Srivastava et al. 2024).

Solange bindende Antikörper (BAU) vorhanden sind, ist man selbst bei schlecht passender Immunität gegen schwere Akutverläufe (!) und Tod geschützt. (Vikström et al. 2023) Über LongCOVID sagen die Studien allerdings nichts aus.

Bis BA.2 war der Schutz vor erneuter Infektion nach Impfung und Infektion höher als nach der Impfung alleine (, Diexer et al. 2023). Auch Schutz durch bivalente Impfstoffe und Risikofaktoren für LongCOVID sind nicht berücksichtigt (v.a. Diexer et al.).

SARS-CoV2 führt zu geringerer Bildung von langlebigen Plasmazellen, wodurch die Antikörper rascher absinken. (Tehrani et al. 2024).

Kreuzimmunität durch andere Coronaviren?

siehe Unterpunkt saisonale Coronaviren

Lercher et al., Antiviral innate immune memory in alveolar macrophages following SARS-CoV-2 infection ameliorates secondary influenza A virus disease (30.09.24 – Corona „schützt“ vor einem schweren Verlauf mit Influenza A)

Warum stecken sich manche Menschen nicht an?

Israelow and Iwasaki, Immune features linked to COVID susceptibility (04.07.24)

Corona-Immunität: Warum stecken sich manche Menschen nicht an? (26.08.24)

Herdenimmunität und Endemie

Die allgemein bekannte Interpretation von Herdenimmunität ist der solidarische Schutz einer immunen Mehrheit für eine ungeimpfte Minderheit, wobei dafür nicht nur Impfunwillige, sondern auch nicht impfbare Menschen stehen. Das Virus kann sich demnach nicht mehr verbreiten, sondern läuft in der Bevölkerung tot (R0 < 1). Diesen Zustand erreichen wir nur noch für wenige Monate als befristete Immunität gegen die vorherrschende Variante und ähnliche Nachfolger-Varianten. Dauerhafte Herdenimmunität ist nicht mehr erreichbar, da …

  • der Impfschutz der Weltbevölkerung unvollständig ist
  • der Schutz vor (erneuter) Infektion nach Impfung und Infektion mit der Zeit schwindet (waning)
  • das Virus weiterhin mutiert und den bestehenden Immunschutz unterläuft
  • keinerlei Maßnahmen für hohe Zirkulation und Mutationsspielraum sorgen

Chronologie :

Endemisch ist definiert als „auf eine bestimmte Region beschränkt“, z.B. ist Malaria in Afrika endemisch.

Eine Epidemie sind regionale Ausbrüche mit Infektionswellen (z.B. Influenza im Winter auf der Nordhalbkugel).

Bei einer Pandemie finden die Ausbrüche kontinentübergreifend statt. Die Schwere der Erkrankung sowie die Höhe der Infektionswellen spielen dabei keine Rolle.

Ob wir das Ende der Pandemie erreicht haben, ist aber nicht nur eine epidemiologische, sondern auch eine gesellschaftliche Frage. Ich hab in einem ausführlichen Blogtext erörtert, ob wir uns immer noch in einer Pandemie befinden und wie die Auffassung der WHO dazu ist.

Virologe Drosten sah die Pandemie im Winter 2022/2023 beendet, die Bevölkerung durchseucht, das Virus kein neuartiger Erreger mehr sei und die Krankheitslast deutlich zurückging. Die WHO beendete im Mai 2023 den Internationalen Gesundheitsstand, spricht aber weiterhin von einer Pandemie (Stand 29.07.24). Gesellschaftlich war die Pandemie in Österreich bereits im Laufe des Jahres 2022 beendet, als sich die sozialen Aktivitäten normalisierten. Freilich wird die Pandemie für all jene, die unter Spätfolgen leiden oder ein hohes Risiko für schwere Verläufe haben, nie vorbei sein, solange es keine gesellschaftsübergreifende Schutzmaßnahmen mehr gibt.