Ursachen für Long Covid

Risikomarker (Risikofaktoren)

Zu Pandemiebeginn ging man davon aus, dass jeder für LC ähnlich anfällig sein würde. Im Verlauf der Pandemie wurde aber deutlich, dass es ebenso wie für schwere Verläufe auch für LC bestimmte Risikofaktoren gibt.

Autoimmunerkrankungen und Immundefekte

• Asthma, chronische Verstopfung, Reflux, Rheuma, SLE, MS, saisonale Allergien, Depression/Angsterkrankung (Jacobs et al. 2023)
• generell Asthma, Allergien und andere Indikatoren, die auf Mastzellenüberaktivierung hinweisen (Wolff et al. 2023)
• Asthmatiker mit Verschlimmerung ihrer Beschwerden und höherer Sterblichkeit über ein Jahr gesehen (Lee et al. 2024)
• Immunschwäche (Hu et al. 2020)
• variable Immundefektsyndrome (Lutz et al. 2024)
• ungeimpfte Personen, inaktivem Epstein-Barr-Virus, das durch Infektion reaktiviert wird, Autoantikörper (Su et al. 2022)
• Rheumapatienten mit vorhergehender hCoV-OC43-Erkrankung (Herman et al. 2022, preprint)

Schwere Verläufe und Übergewicht

• mindestens fünf Symptome in der ersten Woche der akuten Infektion (Sudre et al. 2021)
• neurologische Symptome während der akuten Infektion und nach erneuten Infektionen (Bowe et al. 2022, Marra et al. 2022, Hadley et al. 2023) .
• schwerer Verlauf, Untergewicht, Alter (Zang et al. 2024)
• schwerer Verlauf, Übergewicht (De Luo et al. 2024)
• Insgesamt wurden 672 Erkrankungen gefunden, die mit erhöhtem Risiko für schwere Verläufe verbunden sind. Davon gab es für 57 Erkrankungen eine schlüssige Evidenz als Prädisposition für schwere Verläufe. (Pietzner et al. 2024).

Geschlecht

• weibliches Geschlecht (Huang et al. 2022, Thompson et al. 2022, O’Regan et al. 2023, preprint)
• Hormonwerte (Silva et al. 02.03.24 preprint)
• Frauen haben generell bei Infektionen ein höheres Spätfolgenrisiko und reagieren stärker auf Impfstoffe, Männer haben generell ein höheres Akutverlaufsrisiko und reagieren schwächer auf Impfstoffe, eine Studie hat transsexuelle Männer mit weiblichem Geburtsgeschlecht untersucht, die sich im späteren Leben einer Testosteronsubstitution unterzogen haben, schwere Akutverläufe treten demnach häufiger auf (Lakshmikanth et al. 2024).

Weitere Faktoren:

• Hohe Viruslast während der akuten Infektion (Tromp et al. 2024)
• Vorhandensein v.a. einer chronischen, geistig/psychiatrischen, neurologischen Behinderung (Hall et al. 2024)
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Sha’ari et al. 2024, systematic review)
• Der stärkste prognostische Biomarker für LongCOVID-Schwere sind niedrige Cortisol-Werte (Klein et al. 09/2023).
• niedrige Schlafqualität vor der Infektion (Paul and Fancourt 2022, Xue et al. 2023)
• psychische Belastung vor der Infektion (Wang et al. 2022, Reme et al. 2023, LC-Risiko mit neuen Varianten gesunken, Caveat: nur bis BA.1 betrachtet und nur ICD-codierte Daten verwendet, was problematisch sein kann: Anika-Knuppel et al. 2023)
• Gen-Faktor FOXP4 – bekannt für Zusammenhang mit Covid-Schwere, Lungenfunktion und Krebserkrankungen (Lammi et al. 2023)
• Reinfektionen (siehe Kapitel Prävalenz und Inzidenz)
• Ein Immunosensor kann bei 49 von 53 Personen mit Covid erkennen, ob Blutgerinnsel bevorstehen, über vier verschiedene Protein-Biomarker (Wang et al. 2024)

Biomarker

Biomarker sind charakteristische biologische Merkmale, die als Referenz für Prozesse und Krankheitszustände im Körper verwendet werden können. Sie müssen objektiv messbar sein. Es gibt …

• diagnostische Biomarker (z.B. kardiales Troponin als Indikator für einen Herzinfarkt)
• Risikomarker, z.B. ein bestimmtes Gen als Risikofaktor für Krebs
• prognostische Biomarker, die eine Aussage über den Krankheitsverlauf zulassen
• Frühphasenmarker: Biomarker, die zu Beginn einer Erkrankung auftreten
• Spätphasenmarker: Biomarker, die im späteren Krankheitsverlauf in Erscheinung treten

Es wird nie einen einzigen Biomarker für alle Formen von Long Covid geben.

3 Blut-Biomarker konnten identifiziert werden:

1. Immunologische und Inflammatorische Dysfunktion,
2. Gefäß-Dysfunktion
3. Abnormalitäten beim Stoffwechsel und Gerinnung.

Kein einzelner Biomarker war ausreichend, um LC zu identifizieren, ein Profil von Biomarkern über verschiedene physiologische Systeme erscheint klinisch sinnvoller (Thomas et al. 2024).

Nur, weil man die Ursache für ein Krankheitsbild noch nicht gefunden ist, ist es noch lange keine Einbildung des Patienten oder auf die typischerweise genannten Faktoren Stress oder Angst zurückzuführen.

Forschungslage

Die häufigsten Hypothesen für Long Covid sind …

• Autoimmunreaktion (Peluso et al. 2022, Chen et al. 2024 preprint)
• Chronische Entzündung (Fernández-Castaneda et al. 2022, Phetsouphanh et al. 2022, Schultheiß et al. 2022, Yin et al. 2024)
• Anhaltender Virus oder „Virus-Reste“ im Körper (Chertow et al. 2021, de Melo et al. 2021, Swank et al. 2022, Peluso et al. 2023, Proal et al. 2023, Peluso et al. 2024, Zuo et al. 2024, Yu et al. 2024, Herbert et al. 2024 preprint)
• Gerinnungsstörungen wie winzige Blutgerinnsel (Pretorius et al. 2021, Chanprapaph et al. 2021, Prasannan et al. 2022, Iwamura et al. 2022, Patel et al. 2022, Turner et a. 2022, Xu et al. 2022)

2025

Lawrence et al., Self-reported health, neuropsychological tests and biomarkers in fully recovered COVID-19 patients vs patients with post-COVID cognitive symptoms: A pilot study (15.05.25 – Nerve Growth Factor und interleukin IL-10-Werte signifikant abweichend)

2024

• Szögi et al., Novel biomarkers of mitochondrial dysfunction in Long COVID patients (04.11.24)
• Almulla et al., Elevated Liver Damage Biomarkers in Long COVID: A Systematic Review and Meta-Analysis (22.10.24 preprint – dauerhafter Leberschaden und Blutungsstörung)
• Wallach et al. 2024 preprint (Chronische Darminfektion: „Epithelial Syndrome“)
• Swank et al., Measurement of circulating viral antigens post-SARS-CoV-2 infection in a multicohort study (08.10.24 – LC-Betroffene 2x so wahrscheinlich coV2-Proteine im Blut wie jene ohne longcovid) (Ruiz-Rablos et al. 2024 – Unterproduktion von Cortisol: Hypophyse durch Impfung/Infektion beeinträchtigt, hinzukommen überaktives Immunsystem und genetische Risikofaktoren, könnte auch PostVac-Syndrom erklären)
• Gáspár et al., Human herpesvirus reactivation and its potential role in the pathogenesis of post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (29.08.24)
• Kyu et al., Fibrin drives thromboinflammation and neuropathology in COVID-19 (28.08.24 – Fibrin bindet das Spike-Protein, bildet proentzündliche Blutgerinnsel, treiben systematische Thromboinflammation an und schädliche Auswirkungen auf das Gehirn, einschließlich Longcovid, der Verlust an natürlichen Killerzellen könnte die Zunahme von Krebs erklären )
• McAlpine et al., Vascular Inflammation in Neuropsychiatric Long Covid (13.08.24 – Biomarkers related to endothelial adhesion and systemic inflammation associate with specific cognitive domains, linking vascular inflammation with brain function)
• Balnis et al., Blood DNA methylation in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): a prospective cohort study (17.07.24 – „has shown that the blood DNA methylation levels of long Covid patients differ from those of healthy patients, and that long Covid patients share the same blood biomarkers even when they have different symptoms.“)
• Herbert et al., Relationship between acute SARS-CoV-2 viral clearance with Long COVID Symptoms: a cohort study (05.07.24 preprint – je schneller das Virus aus dem Körper entfernt wird, desto geringer das LongCOVID-Risiko, schnellere Immunantwort ebenfalls geringeres Risiko – spricht z.B. für Paxlovid)
• Peluso et al., Tissue-based T cell activation and viral RNA persist for up to 2 years after SARS-CoV-2 infection (03.07.24)
• Sideratou and Papaneophytou, Persistent Vascular Complications in Long COVID: The Role of ACE2 Deactivation, Microclots, and Uniform Fibrosis (27.06.24 – Plasma ACE2-Aktivität als prognostischer/diagnostischer Biomarker für Schwere der Erkrankung)
• De Sa et al., A causal link between autoantibodies and neurological symptoms in long COVID (19.06.24 preprint – Autoantikörper von LC-Betroffenen erzeugten bei Mäusen Symptome, viele AK gegen Nervengewebe)
• Gutman et al., Long COVID: plasma levels of neurofilament light chain in mild COVID-19 patients with neurocognitive symptoms (27.04.24)
• Song et al., ACE-2-like enzymatic activity is associated with immunoglobulin in COVID-19 patients (19.03.24 – Report in UVA-Health )
• Ghafari et al., Prevalence of persistent SARS-CoV-2 in a large community surveillance study (21.02.24 – chronische Infektion häufiger als erwartet, höheres Risiko für LongCOVID, Reinfektionen mit gleichen Varianten sind selten)
• Zhang et al., Viral afterlife: SARS-CoV-2 as a reservoir of immunomimetic peptides that reassemble into proinflammatory supramolecular complexes (02.02.24 – bei gewöhnlichen Coronaviren nicht beobachtet)
• Cervia-Hasler et al., Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid (19.01.24 – Ungleichgewicht bei terminal complement complex, TCC; erhöhte Gewebsverletzungsmarker im Blut und Blutgefäßaktivierung, niedrige Antithrombin III Werte, erhöhte Blutplättchenaktivierungsmarker, erhöhte anti-CMV und anti-EBV-IgG Antikörperlevels, bestätigt Baillie et al.)
• Menezes et al., Blood transcriptomics reveal persistent SARS-CoV-2 RNA and candidate biomarkers in Long COVID patients (17.01.24 preprint)

2023

• Baillie et al., Complement dysregulation is a predictive and therapeutically amenable feature of long COVID (28.10.23 preprint – messbare Hinweise auf Beteiligung des Komplementsystems an anhaltender Entzündung bei LongCOVID, beeinträchtigt auch deutlich die Arbeitsfähigkeit nach vermeintlich unproblematischer Genesung)
• Wong et al., Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection (16.10.23 – LongCOVID führt zur Verringerung der Serotonin-Level durch Interferone)
• Mclaughlin et al., People With Long COVID and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) Exhibit Similarly Impaired Vascular Function (11.10.23)
• Proal et al., SARS-CoV-2 reservoir in post-acute sequelae of COVID-19 (04.09.23)
• Guarnieri et al., Core mitochondrial genes are down-regulated during SARS-CoV-2 infection of rodent and human hosts (09.08.23 – beeinträchtigte Energiespeicher als Ursache für LongCOVID, deutsche Zusammenfassung im MDR)
• Peluso et al., Multimodal Molecular Imaging Reveals Tissue-Based T Cell Activation and Viral RNA Persistence for Up to 2 Years Following COVID-19 (31.07.23 – Virus-Persistenz nachgewiesen)
• Jang et al., Persistent immune and clotting dysfunction detected in saliva and blood plasma after COVID-19 (04.07.23)
• Liu et al., Increased circulating fibronectin, depletion of natural IgM and heightened EBV, HSV-1 reactivation in ME/CFS and long COVID (29.06.23, preprint – unmittelbare Implikationen für die Diagnose und Behandlung von LongCOVID/MECFS-Patienten: Kombination aus verstärkter Zirkulation von Fibronectin und Abnahme von natürlichen IgM-Antikörpern gegen Fibronectin)
• Hannestad et al., Post-COVID sequalae effect in chronic fatigue syndrome: SARS-CoV-2 triggers latent adenovirus in the oral mucosa (29.06.23 – Reaktivierung von Adenoviren als mögliche Ursache für MECFS)
• Bernal and Whitehurst, Incidence of Epstein-Barr virus reactivation is elevated in COVID-19 patients (26.06.23)
• Legler et al., Symptom persistence and biomarkers in post-COVID-19/chronic fatigue syndrome – results from a prospective observational cohort (17.04.23, preprint – kaum Verbesserung bei MECFS-Patienten 20 Monate nach der Infektion, insgesamt Verbesserung bei PostCOVID-Patienten ohne MECFS-Diagnose)
• Turner et al., Rapid flow cytometric analysis of fibrin amyloid microclots in Long COVID (29.03.23, preprint – Durchflusszytometrie statt Fluoreszenzmikroskopie zur Diagnose der Microclots, leicht verfügbar)
• Apostolo et al., Decreased Gas6 and sAxl Plasma Levels Are Associated with Hair Loss in COVID-19 Survivors (26.03.23)
• Schäfer et al. Altered Tissue Oxygenation in Patients with Post COVID-19 Syndrome (01/2023, preprint)

2022

• Kovarik et al., A multi-omics based anti-inflammatory immune signature characterizes long COVID-19 syndrome (02.12.22)
• Etter et al., Severe Neuro-COVID is associated with peripheral immune signatures, autoimmunity and neurodegeneration: a prospective cross-sectional study (09.11.22)
• Xu et al., Endothelial dysfunction in COVID-19: an overview of evidence, biomarkers, mechanisms and potential therapies (17.10.22)
• Turner et al., Increased levels of inflammatory molecules in blood of Long COVID patients point to thrombotic endotheliitis (13.10.22, preprint – “presence of microclotting, and relatively high levels of six inflammatory molecules known to be key drivers of endothelial and clotting pathology, points to thrombotic endotheliitis as a key pathological process in LongCOVID“)
• Patel et al., Elevated vascular transformation blood biomarkers in Long-COVID indicate angiogenesis as a key pathophysiological mechanism (10.10.22 – Blutwerte erhöht, die bei Gefäßneubildung, Wundheilung und Gerinnung eine Rolle spielen)
• Schlick et al., Post-COVID-19 syndrome: retinal microcirculation as a potential marker for chronic fatigue (23.09.22, preprint)
• Captur et al., Plasma proteomic signature predicts who will get persistent symptoms following SARS-CoV-2 infection (28.09.22 – Artikel im Dt Ärzteblatt)
• Staessen et al., Predictive performance and clinical application of COV50, a urinary proteomic biomarker in early COVID-19 infection: a prospective multicentre cohort study (31.08.22)
• Übersichtsartikel – 3 führende Theorien zur Ursache von LongCOVID (16.06.22 – Mikrothromben, verbleibende virale RNA im Körper, Immunsuppression)
• Iwamura et al., Elevated Myl9 reflects the Myl9-containing microthrombi in SARS-CoV-2–induced lung exudative vasculitis and predicts COVID-19 severity (27.07.22)
• Persistent ¹²⁹Xe MRI Pulmonary and CT Vascular Abnormalities in Symptomatic Individuals with Post-Acute COVID-19 Syndrome (28.06.22 – LongCOVID im speziellen MRI/CT nachweisbar)
• Peluso et al., Evidence of recent Epstein-Barr virus reactivation in individuals experiencing Long COVID (22.06.22, preprint – Korrelation zwischen LongCOVID-Symptomen und dem Nachweis einer kürzlichen Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV IgG über 600 U/ml). Latente EBV existiert bei über 90% der Erwachsenen.)
• Schultheiß et al., The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19 (21.06.22)
• Swank et al., Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae (16.06.22, preprint – bis zu 1 Jahr zirkulierendes Spike-Protein)
• Diane E. Griffin, Why does viral RNA sometimes persist after recovery from acute infections? (01.06.22)
• Prasannan et al., Impaired exercise capacity in post-COVID syndrome: the role of VWF-ADAMTS13 axis (11.05.22 – erhöhte Blutgerinnung messbar )
• Son et al., Circulating anti-nuclear autoantibodies in COVID-19 survivors predict long COVID symptoms (2022)
• Miglis et al., A case series of cutaneous phosphorylated α-synuclein in Long-COVID POTS (16.05.22 – 63% der LongCOVID-Patienten haben dieses Protein in den small fiber nerves, dieser Biomarker tritt auch bei Parkinson und anderen neurogenerativen Erkrankungen auf)
• Talla et al., Persistent serum protein signatures define an inflammatory subset of long COVID (10.05.22)
• Natarajan et al., Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection (12.04.22 – LongCOVID ist *immer* noch COVID, antivirale Medikamente als Therapie?!)
• Nervenschaden bei 60% einer kleinen Kohorte an LongCOVID-Patienten – vor allem small fiber neuropathy (kann mit einer Nervenbiopsie getestet werden)
• Interferone (Zytokine) IFN-β & IFN-λ1 bleiben dauerhaft erhöht (Phetsouphanh et al., 13.01.22)
• Entzündungsmarker CCL11 im Blut erhöht (Fernández-Castaneda et al., 12.06.22)

2021

• Erhöhte Blutgerinnungsproteine (Antiplasmin) (Pretorius et al., 23.08.21)
• Chanprapaph et al., Nailfold Capillaroscopy With USB Digital Microscopy in Connective Tissue Diseases: A Comparative Study of 245 Patients and Healthy Controls (06.08.21 – changes in microvasculature – could be seen in nailfold capillaroscopy, smartphone based, siehe auch bei Kapillarmikroskopie – kann von jedem Angiologen/Rheumatologen untersucht werden )
• Virus-RNA im Gewebe bleibt erhalten (Chertow et al., 20.12.21, preprint, de Melo et al., 13.05.21)