Zusammenfassung der Variantenentwicklung aus Sicht eines Laien, aber es ist besser als nichts – alles mit wissenschaftlichen Quellen unterlegt und nach bestem Wissen und Gewissen verfasst.

Abwassermonitoring (2020-2021 skizzierte Daten) Österreich von September 2021 bis heute, Stand 23.08.24
Dominante Varianten und ihre wichtigsten Mutationen (Quelle: Marc Johnson, X)

Übersicht über prominentere Varianten

  1. Wildtyp (A und B)
  2. D614G-Variante (seit Februar 2020, höhere Infektiösität)
  3. Alpha (B.1.1.7, N501Y), infektiöser als die D614G-Variante
  4. Beta (B.1.351, N501Y, E484K), mehr Immun Escape
  5. Gamma (P.1, N501Y, E484K, K417T), infektiöser, vermehrt Reinfektionen (Yépez et al. 2022)
  6. Delta (B.1.1.617.2, P681R, L452R, T478K), infektiöser als Alpha
  7. Omicron (B.1.1.529, 66 Mutationen, von Beginn an BA.1 und BA.2), viel mehr Immun Escape
  8. BA.1, weniger pathogen als Delta, geringere Viruskonzentration im Stuhl (Baldovin et al. 2023)
  9. BA.2 (ohne Löschung 69/70), pathogener als BA.1
  10. BA.4/BA.5, vermutlich Rekombination
  11. XBB.1.5 (Rekombinante, F486P)
  12. EG.5.1 (F456L, Q52H), VOI
  13. HV.1 (S:F456L+L452R)
  14. Pirola (BA.2.86, über 30 Mutationen, P681R), keine Rekombinante, vmtl. im Sommer 2022 entstanden durch chronische Infektion, VOI seit 22.11.23
  15. JN.1 (L455S, separate VOI seit 18.12.23, signifikanter Immun Escape, besser übertragbar, keine leichteren Verläufe)
  16. KP.2 (JN.1 + F456L, R346T und V1104L) und KP.3 (ohne R346T, mit Q493E)
  17. KP.3.1.1. (mit S31Del), signifikant höhere ACE2-Bindung und höherer Immun Escape;
  18. XEC (Rekombination aus KS.1.1 und KP.3.3., zusätzlich noch T22N, F59S – , Ende Juni erstmals in Berlin detektiert, „EM-Variante“, mutiertes N*-Protein obsolet)

Spezielle Varianten sind in Österreich immer wieder beobachtet worden, vor allem in den Skigebiets-Bundesländern Vorarlberg, Nordtirol und Salzburg, haben sich aber nicht im restlichen Land durchgesetzt.

Varianten, die es nicht über bestimmte Bundesländer hinausgeschafft haben, Quelle: Molekukarbiologe Ulrich Elling

Die Evolution der SARS-CoV2-Varianten

Die Wuhan-Virusstränge A und B bekamen Nachfahren, wovon B.1 mit der Schlüssel-Mutation D614G, die das Virus infektiöser machte, die Führung übernahm (Korber et al. 2020). Bis etwa Mitte 2020 dominierten B.1 und B.1.1.-Linien. Viele Wissenschaftler dachten, dass die Pandemie bald vorbei sein würde, denn man erwartete bei einem Virus wie SARS-CoV2 nur sehr wenige Replikationsfehler. Bis dahin gab es noch keine Hinweise auf erhöhte Übertragbarkeit durch wiederkehrende Mutationen (Dorp et al. 2020). B.1 bekam drei weitere Mutationen im N-Gen (die 203K/204R erzeugten), daraus wurde B.1.1. Bis auf Delta (R203M) entstanden alle Linien aus B.1.1.

Alpha und Delta

Alpha, die erste Variant of Concern (VOC), wurde im September 2020 in England detektiert und im Dezember als solche tituliert. Sie wies mehrere signifikante Spike-Mutationen auf, u.a. N501Y, P681H und eine Alpha-Subvariante mit der Fluchtmutation E484K. Von der österreichischen Öffentlichkeit blieb diese Variante zunächst unbemerkt – man war zu sehr im Freudentaumel über die absehbare Zulassung der ersten mRNA-Impfstoffe und rechnete mit einem baldigen Pandemieende.

Sowohl Alpha, Beta als auch Gamma wiesen N501Y auf, obwohl sie aus unterschiedlichen Erdteilen stammten. Als wahrscheinlichste Hypothese gilt, dass alle drei Varianten von chronischen Infektionen bei immungeschwächten Personen abstammen. Mit monatelanger Infektion wird ein Virus buchstäblich „in die Schule geschickt“, es hat dabei genügend Zeit, verschiedene Änderungen von Kombinationen zu testen, was es nicht kann, während es „arbeitet“ (zirkuliert). In den meisten Fällen passiert nichts und es bleibt bei dem einen Patienten. Alpha, Beta und Gamma hatten neben N501Y auch andere Mutationen, z.b. bei der Furinspaltstelle (FCS) und waren alles B.1/B.1.1-Nachfahren (mit D614G). Offenbar entstanden in der Zeit, als B.1/B.1.1 übernahmen, ein paar chronische Infektionen und einige Monate später begannen alle drei Varianten erneut zu zirkulieren.

Bis zum Frühling 2021 waren die ersten VOC-Wellen großteils abgelaufen und es schien, als könnte man mithilfe der Impfkampagnen die Pandemie bald beenden. Zahlreiche Expertinnen und Experten aus aller Welt haben jedoch davor gewarnt, zu zögerlich und ohne Schutzmaßnahmen in die Infektionswellen hineinzuimpfen (z.B. Michael Mina am 24.12.20, Paul Bieniasz am 2. Jänner 2021 oder Saray Toy im Februar 2021). Dabei hätte eine schnelle Durchimpfung bei gleichzeitigen Kontaktbeschränkungen die Ausbreitung von Varianten deutlich verlangsamt (Lobinska et al. 2022). Auch die Beschränkung der Impfstoffentwicklung auf die rezeptorbindende Domain des Spike-Proteins begünstigte die Entwicklung von Fluchtmutationen (Van Egeren et al. 2021). Der Erfolg einer „Vaccine-only“-Strategie wurde bereits im Sommer 2021 als fragwürdig angesehen (Stoddard et al. 2021).

Doch dann betrat mit Delta eine neue VOC die Bühne, nicht besonders immunflüchtig, aber schnell. Es hatte die am stärksten vorhergesagte FCS aller Varianten bis dato, und änderte 681P zu 681R (Liu et al. 2021). Delta war ansteckender und verursachte mehr schwere Verläufe. Delta wurde dominant wie keine andere Variante davor. Viele Experten glaubten, dass alle künftige Linien von Delta abstammen mussten.

Hypothese: Aus Delta gab es zwar viele Nachfahren, die die Pango-Bezeichnung AY* bekamen, aber keine davon war viel fitter als die anderen, daher erhielten wir zwar AY.134, aber keine neue Delta-Welle.

Im Juli 2021 warnte Molekularbiologe Ulrich Elling davor, dass uns im Winter „die Varianten um die Ohren fliegen würden“ [die Wiener Zeitung wurde Ende Juni 2023 in der gedruckten Ausgabe eingestellt].

Omicron-Varianten

Im November 2021 wendete sich das Blatt erneut mit einer neuen VOC, die in Südafrika zirkulierte und eine Menge Fluchtmutationen aufwies. Zu diesem Zeitpunkt (Anfang 2022) war die Immunität gegen SARS-CoV2 relativ einheitlich – wir waren alle mit dem ungefähr gleichen Virus infiziert oder dagegen geimpft. Das machte es für Omicron etwas einfacher, sich so erfolgreich zu verbreiten (Tan et al. 2022).

Von Beginn an gab es zwei Omicron-Linien (BA.1 und BA.2), beide waren sehr verschiedenen, aber hatten klar einen gemeinsamen Vorfahren – möglicherweise stammten beide von derselben chronischen Infektion. BA.1 fegte als erstes über den Globus, verschwand aber nach sechs Monaten wieder und erzeugte keine nennenswerten Nachfahren.

BA.1 war ein virologisches Zufallsereignis. Das Britische Beratungsgremium NERVTAG warnte davor, dass die nächste Variante wahrscheinlich ähnlich schwere Verläufe verursachen würde wie vorhergehende Varianten.

„The loss of virulence as viruses evolve is a common misconception“ (NERVTAG, 10.02.22)

BA.2 war ausdauernder, verursachte aber anfangs aber weniger Infektionen. Dafür erzeugte es die potenteren Nachfahren mit BA.2.12.1, BA.2.75, CH und schließlich BA.2.86/JN.1

Nach BA.2 kamen BA.4 und BA.5, die sehr eng verwandt waren, deren Ursprung aber bis heute ungeklärt ist – wahrscheinlich handelte sich um Rekombinanten. In der Omicron-Ära entstand eine regelrechte „Variantensuppe“ mit konvergenten Änderungen. Verschiedene Varianten sammelten dieselben Mutationen, um der Rest-Immunität von Patienten zu entkommen.

Bis Jahresende 2022 stammten die zirkulierenden Linien meistens von BA.4 oder BA.5, aber ein paar BA.2-Nachfahren blieben ebenfalls präsent. Schließlich entstand aus zwei verschiedenen BA.2-Linien die recht fitte Rekombinante XBB.

XBB konnte sich anfangs nicht gegen die BA.4/BA.5-Dominanz durchsetzen, bis es die Schlüsselmutation S:486P erlangte. Viele XBB-Nachfahren mit dieser Mutation zirkulierten Ende 2023 noch (XBB.1.5, XBB.1.9, XBB.1.16). Die Spätwinterwelle mit XBB.1.5 2022/2023 fiel vergleichsweise moderat aus, wahrscheinlich durch die Kreuzimmunität aus den vorhergehenden Infektionen mit den BA.5-Varianten. In Teilen von Asien rauschte die XBB.1.16-Welle durch, die in Europa aber ein Papiertiger blieb – offenbar zu insignifikante Mutationen (E180V, K478R, S486P), um einen Wachstumsvorteil zu generieren. Das restliche Frühjahr verlief ruhig mit sehr niedrigen Abwasserwerten und die Pandemie schien abermals überstanden.

Dann bildete sich die XBB-Untervariante EG.5 aus, die die signifikante Fluchtmutation F456L aufwies, und mit einer weiteren relevanten Spike-Mutation (Q52H) breitete sich EG.5.1 weltweit aus. Im Gegensatz zu den vorherigen Varianten gab es aber keine signifikante Welle, sondern nur einen gemächlicher Anstieg im Sommer. Es wurde bereits spekuliert, dass dies ein erstes Signal für endemisches Covid sein würde, weil überwiegend abnehmende Bevölkerungsimmunität für den Anstieg verantwortlich sei und weniger die intrinsischen Varianteneigenschaften (Immun Escape).

Pirola*

Die WHO hat nurmehr eng gefasste Kriterien für die Vergabe neuer griechischer Buchstaben, unter anderem schwerere Akutverläufe, Voraussetzung ist eine neue Variant of Concern. JN.1 blieb eine Variant of Interest, aufgrund der antigenischen Entfernung zu BA.1 wurde sie Pirola genannt, denn als nächstes wäre der Buchstabe Pi vergeben worden.

Im Sommer 2023 kam die nächste unerwartete Wendung: BA.2.86 erschien erstmals in Israel, offenbar ein Jahr davor entstanden, als BA.2 noch zirkulierte. Innerhalb einer Woche tauchte die exakt gleiche Linie auf drei verschiedenen Kontinenten auf. Das war beunruhigend. Sie wies 66 neuartige Mutationen auf, war aber nicht viel immunflüchtiger als EG.5 oder HK.3. Es zeigte sich, dass Klasse-1-Antikörper BA.2.86 weiterhin gut neutralisieren konnten, gegen die EG.5 und HK.3 aufgrund der Mutationen F456L und L455F Resistenz aufwiesen.

JN.1 erlangte die Mutation L455S und das war der Gamechanger. Weltweit gab es teilweise tatsächliche oder vermutete Rekordinzidenzen. Vermutet deshalb, weil nicht klar ist, ob JN.1 zur stärkeren Ausscheidung von Virus-RNA im Abwasser geführt hat als andere Varianten, und die Welle tatsächlich nicht so hoch war. Fakt war aber, dass es für einige Wochen signifikant viele Coronafälle gegeben hat. Besonders grotesk: Die Präsentation einer pseudosozialen Aufklärungsarbeit mit dem Titel „Nach Corona“ fand etwa am Höhepunkt der JN.1-Welle statt.

Evolutionäres Muster seit der Omicron-Untervariante BA.5 – Mutationssprünge durch Rekombination (XBB) oder chronische Infektionen (BA.2.86), danach entstehen verschiedene Varianten, von denen keine dominant wird, die aber gemeinsame Mutationen aufweisen, um Wachstumsvorteile zu generieren. In der „Variantensuppenzeit“ sind die Inzidenzen vorübergehend niedrig, ein saisonales Muster existiert nicht, Grafik von JP Weiland

Damit war die Virusentwicklung aber nicht gestoppt. Auch JN.1 erlangte die F456L-Mutation, sowie R346T, welche bis etwa April, Mai die sogenannten FLiRT-Varianten bildeten. Diese erzeugten bis etwa Juli 2024 den Beginn der Sommerwelle.

Eine weitere JN.1-Untervariante, KP.3., erlangte F456L, aber nicht R346T, sondern Q493E, die sogenannte FLuQE-Variante. Sie war deutlich infektiöser als die FLiRT-Varianten.

aus Kaku et al. 2024: Die zusätzliche S31del-Mutation verdoppelt die Infektiösität bei Pseudovirus-Experimenten gegenüber der Muttervariante KP.3 (FLuQE)

Eine spezielle Untervariante, KP.3.1.1. hatte die entscheidende S31del-Mutation, wodurch die Übertragbarkeit deutlich höher wurde als von FLiRT und FLuQE alleine. S31del verändert die Konformation der rezeptorbindenden Domain (Wang et al. 2024), wodurch die Infektiösität zunimmt, zudem hat sich der Tropismus geändert, das heißt, die Andockstellen des Spike-Proteins an die RBD.

KP.2 und KP.3. entkommen auch Class-1-Antikörpern von JN.1, was für einen angepassten Impfstoff auf KP.2 und KP.3 spricht (Jian et al. 2024)

Stand 23. August 2024, rund 967 000 Neuinfektionen pro Tag, 1 von 34 Personen infiziert, 66% höher als im 1-Jahres-Mittel.

KP.3.1.1 wird als maßgeblich verantwortlich gemacht für den steilen Anstieg der Infektionswelle in den USA (Sommer!) und ist mutmaßlich für den steilen Wiederanstieg in Österreich im August verantwortlich.

Abwassermonitoring letzte zwei Monate, Stand 20. August 2024

Die Rekombinante aus KP.3.3. und KS.1.1, XEC zeigt weltweites Wachstum und wird wahrscheinlich im Laufe des Herbsts und Winters verbreitet dominant werden. XEC weist Veränderungen am Nucleocapsid-Protein (N) und am neuen N*Protein aus, wenn auch höchstwahrscheinlich nicht in der Region, auf die Schnelltests abzielen. Die neuen Mutationen bei KP.3.3 und auch XEC sorgen für eine Zerstörung des N*-Proteins, das offenbar keinen Wachstumsvorteil mehr bedeutet. Der Wachstumsvorteil von XEC geht vor allem auf die Mutationen T22N und F59S zurück, die den Immun Escape erhöhen und die Infektiösität.

to be continued, 01.10.24

Literatur zu den Varianten

Omicron

Delta